Vergeblich versucht das FBI, einem als „Buffalo Bill“ bekannten Serienmörder auf die Spur zu kommen, der seine weiblichen Opfer entführt, ermordet und anschließend Teile ihrer Haut entfernt.

Um ein psychologisches Profil des Killers erstellen zu können, besucht die junge FBI-Anwärterin Clarice Starling (Jodie Foster) den inhaftierten Psychiater Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins), einen kannibalistisch veranlagten Mörder, im Hochsicherheitstrakt.

Doch bei den gemeinsamen Gesprächen verfolgt der hochintelligente Arzt eigene Interessen: Für jede Information fordert er im Gegenzug intime Einblicke in die Vergangenheit der Agentin, die sich immer tiefer in seinem perfiden Netz aus Manipulation, Macht und psychologischen Spielchen verfängt. Während Clarice kostbare Zeit verliert, hat Buffalo Bill bereits sein nächstes Opfer im Visier …